Esta obra monumental requirió treinta años de arduo trabajo.
Se conservan tres versiones de la Historia general de las cosas de la Nueva España. Los tres ejemplares acabaron en la Biblioteca del Palacio Real de Madrid, donde todavía se conserva uno. Otra versión del texto, compuesta de doce libros es conocida también como Códice florentino y se halla en la Biblioteca Medicea Laurenciana de Florencia.
Por su método de trabajo, basado en la recolección en las fuentes de testimonios de los ancianos, el análisis detallado, y la compilación bilingüe (náhuatl-español), y por los resultados que obtuvo al investigar la cultura de los antiguos mexicanos ha sido considerado el primer antropólogo de América.